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Nella New York degli Anni Cinquanta, Miriam “Midge” Maisel vede la sua perfetta vita borghese andare in frantumi con l’abbandono del marito. Ma contestualmente scopre di avere un senso dell’umorismo fuori dal comune e una capacità invidiabile di stare sul palco: Mrs. Maisel è una comica nata.
Miriam "Midge" Maisel è una casalinga ebrea che vive a New York nel 1958. Suo marito Joel tenta, con scarso successo, di esibirsi come comico. Midge aiuta Joel fornendo dei riscontri positivi sui suoi spettacoli. Una sera, guardando uno show comico in televisione, scopre che Joel ha rubato una battuta a Bob Newhart, ma egli si giustifica dicendo che è alle prime armi e che tutti i comici rubano degli spettacoli. Una notte, dopo una prestazione sul palco particolarmente malriuscita e con in più una coppia di amici a far da spettatori, Joel confessa a Midge che ha una relazione con la sua segretaria e la lascia.
Midge va dalla sua famiglia per chiedere sostegno, ma riceve soprattutto critiche per la sua scelta di aver sposato Joel. Dopo essersi ubriacata, Midge torna nel Comedy Club dove Joel si esibiva di solito, il Gaslight Cafe, improvvisa uno spettacolo su quanto fosse accaduto quella sera che riscuote immediati applausi e, in preda ai fumi dell'alcool, mostra il seno a dimostrazione di quanto sia ancora una donna attraente. Viene immediatamente arrestata e portata in carcere per atti osceni in luogo pubblico. La mattina seguente, al suo rilascio, incontra il comico Lenny Bruce, anch'egli in fase di scarcerazione. Bruce avverte Midge che l'ambiente della comicità è tremendo, ma Midge prende la sua opinione come un incoraggiamento e si riunisce con Susie, una dipendente del Comedy Club, per affinare il suo pezzo comico.