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1923: mentre sta volgendo al termine la Guerra civile irlandese, nell'immaginaria isola irlandese di Inisherin la lunga amicizia tra il violinista Colm e l'umile mandriano Pádraic s'interrompe bruscamente da un giorno all'altro senza apparente motivo, a causa del rifiuto di Colm di frequentare ancora l'amico. Pádraic non riesce ad accettare la cosa e tenta in ogni modo di farsi spiegare i motivi di questo gesto, coinvolgendo anche la sorella Siobhán e gli altri amici comuni del pub che i due frequentano ogni giorno. Dopo aver chiesto spiegazioni, Colm gli spiega con molta riluttanza che non vuole sprecare più il suo tempo con una persona così noiosa e che intende dedicare gli anni che gli restano alla composizione di melodie folk per violino. Pádraic non si dà per vinto e continua ad importunare Colm, il quale minaccia di tagliarsi un dito della mano ogni volta che Pádraic gli rivolgerà la parola. Una sera al pub, in preda all'alcol, Pádraic contesta il comportamento dell'amico, ricordandogli che non conta solo essere ricordati per le opere d'arte, ma anche per l'apertura agli altri e per la gentilezza dimostrate nella vita.
Benché Colm trovi finalmente il discorso interessante, Pádraic, tornato sobrio, si scusa con il vecchio amico, che lo caccia in malo modo. Poco dopo, a casa del mandriano viene recapitato un dito tranciato. Nonostante gli sforzi, Pádraic non riesce a desistere, ed irrompe in casa del violinista, dandogli appuntamento al pub. In tutta risposta, altre quattro dita vengono lanciate contro la sua porta. Siobhán, che aveva sin lì provato a tenere la situazione sotto controllo, e che stava ormai lasciando l'isola per lavorare in una biblioteca del continente, parte preoccupata, non prima di aver candidamente ammesso a Dominic, un ragazzo che soffre di ritardo mentale, che non potrebbe innamorarsi di lui. Partita Siobhán, la situazione degenera. L'asina Jenny, cui Pádraic è molto legato, muore tentando di mangiare le dita di Colm. Furioso, il mandriano lo avvisa che domenica, alle 14, verrà a bruciargli la casa. Lascia a Colm la decisione su cosa fare e lo prega di tenere fuori dalla dimora il cane, unica creatura innocente. Pádraic mette in pratica il piano e nel frattempo viene rinvenuto il cadavere di Dominic, che si è annegato nel lago. Sulla spiaggia, Pádraic ritrova Colm, che gli propone di risolvere la questione con l'incendio della casa, ma il mandriano rifiuta, dal momento che il violinista si è messo in salvo.